Enfermedad por almacenamiento de glucógeno de tipo III en pacientes colombianos: caracterización clínica y molecular / Molecular and clinical characterization of Colombian patients suffering from type III glycogen storage disease

Resumen Introducción. La enfermedad por almacenamiento de glucógeno de tipo III es una alteración autosómica recesiva, en la cual las mutaciones del gen AGL causan una deficiencia en la enzima desramificadora de glucógeno. Se caracteriza por hipoglucemia, hepatomegalia y miopatías progresivas. El análisis molecular del gen AGL ha evidenciado mutaciones que difieren según la población estudiada. En la actualidad, no existen reportes que describan mutaciones en el AGL de pacientes colombianos con esta condición. Objetivo. Describir las características clínicas y moleculares de diez pacientes colombianos con enfermedad por almacenamiento del glucógeno de tipo III. Materiales y métodos. Se analizaron diez pacientes pediátricos colombianos con la enfermedad y se hizo su estudio genético mediante la secuenciación de las regiones que codifican y las intrónicas circundantes del gen AGL con el método de Sanger. Resultados. Todos los pacientes tenían el fenotipo clásico de la enfermedad. El estudio genético reveló la mutación p.Arg910X en dos pacientes. Uno presentó la mutación p.Glu1072AspfsX36 y otro resultó heterocigoto compuesto con las mutaciones p.Arg910X y p.Glu1072AspfsX36. Asimismo, en tres pacientes se detectó la deleción de los exones 4, 5 y 6 del gen AGL. Los estudios de simulación computacional predijeron que estos defectos eran patogénicos. En tres pacientes no se encontraron mutaciones en las regiones amplificadas. Conclusión. Se encontraron mutaciones y deleciones que explican el fenotipo clínico de los pacientes. Este es el primer reporte en el que se describe el fenotipo clínico y el espectro de mutaciones en el gen AGL de pacientes colombianos, lo cual es importante para ofrecer un apropiado pronóstico, y asesoría genética al paciente y a su familia.

Abstract Introduction: Type III glycogen storage disease (GSD III) is an autosomal recessive disorder in which a mutation in the AGL gene causes deficiency of the glycogen debranching enzyme. The disease is characterized by fasting hypoglycemia, hepatomegaly and progressive myopathy. Molecular analyses of AGL have indicated heterogeneity depending on ethnic groups. The full spectrum of AGL mutations in Colombia remains unclear. Objective: To describe the clinical and molecular characteristics of ten Colombian patients diagnosed with GSD III. Materials and methods: We recruited ten Colombian children with a clinical and biochemical diagnosis of GSD III to undergo genetic testing. The full coding exons and the relevant exon-intron boundaries of the AGL underwent Sanger sequencing to identify mutation. Results: All patients had the classic phenotype of the GSD III. Genetic analysis revealed a mutation p.Arg910X in two patients. One patient had the mutation p.Glu1072AspfsX36, and one case showed a compound heterozygosity with p.Arg910X and p.Glu1072AspfsX36 mutations. We also detected the deletion of AGL gene 3, 4, 5, and 6 exons in three patients. The in silico studies predicted that these defects are pathogenic. No mutations were detected in the amplified regions in three patients. Conclusion: We found mutations and deletions that explain the clinical phenotype of GSDIII patients. This is the first report with a description of the clinical phenotype and the spectrum of AGLmutations in Colombian patients. This is importantto provide appropriate prognosis and genetic counseling to the patient and their relatives.

Mecanismos de señalización por β-catenina y su papel en la carcinogénesis / β-catenin signaling mechanisms and its role in carcinogenesis

La alteración de las vías de señalización es un mecanismo común en la oncogénesis de diferentes tipos de tumor. La modificación de una de las proteínas de la vía por mutaciones o por modificaciones genéticas o epigenéticas en el promotor del gen correspondiente podría generar una alteración en la vía, y por tanto condiciones para el crecimiento descontrolado característico del cáncer. La vía de señalización Wnt/β-catenina, donde β-catenina actúa como coactivador, es muy importante en procesos de embriogénesis, organogénesis y homeostasis. La alteración de Wnt/β-catenina por mutaciones o modificaciones epigenéticas de β-catenina o de otras proteínas facilita la acumulación de β-catenina en el núcleo y genera una activación permanente de esta vía de señalización. Este evento desencadena la expresión de genes que codifican proteínas que participan en proliferación celular, diferenciación y mantenimiento de células madre. β-catenina participa también en la adhesión célulacélula, mediando la interacción entre cadherinas y actina. Alteraciones en el complejo β-catenina-cadherina-actina lleva a la pérdida de la adhesión y a una alta capacidad invasiva de las células afectadas, mecanismos asociados con la capacidad de metástasis de las células tumorales. En esta revisión se describe la proteína β-catenina y su papel en la vía Wnt/ β-catenina, así como en la regulación de la expresión génica y en el proceso de adhesión célula-célula, y las alteraciones que pueden desencadenar un proceso oncogénico.

The modification of signaling pathways is a common mechanism in the oncogénesis process of different types of tumor. An alteration in any protein of the pathway by genetic mutations or by epigenetic changes in its gene promoter could cause misregulation of the pathway and therefore lead to uncontrolled cell proliferation. The Wnt/β-catenin signaling pathway is important in several processes, such as embryogenesis, organogenesis and homeostasis. β-catenin protein acts as a co-activator of this pathway, and when it is translocated to the nucleus, it functions as a transcription factor. An imbalance in this pathway by mutations or epigenetic modifications of β-catenin and/or other proteins, favors the accumulation of β-catenin in the nucleus, leading to permanent activation of Wnt/β-catenin signaling pathway. This event triggers the expression of genes encoding proteins involved in cell proliferation, differentiation and maintenance of stem cells. β-catenin is also known to participate in cell-cell adhesion, mediating the interaction between Cadherin and Actin. Alterations in the complex β-catenin-Cadherin-Actin lead to a loss of adhesion and a high invasive capacity of affected cells, mechanisms associated with invasiveness of tumor cells. This review describes the β-catenin protein, and its role in the Wnt/β-catenin signaling pathway, as well as in gene expression regulation and cellcell adhesion, and the alterations that can trigger an oncogenic process.

Infección por el virus de la hepatitis E en pacientes con diagnóstico clínico de hepatitis viral en Colombia / Hepatitis E virus infection in patients with clinical diagnosis of viral hepatitis in Colombia

Introducción. El virus de la hepatitis E (HEV), agente etiológico de casos esporádicos y epidemias de hepatitis, es un virus emergente de importancia global. En Colombia se desconoce la epidemiología de la infección causada por este virus. Objetivo. Determinar la seropositividad para el virus de la hepatitis E en muestras de suero de pacientes con diagnóstico clínico de hepatitis viral en Colombia. Materiales y métodos. Se estudiaron muestras de pacientes remitidas al Instituto Nacional de Salud en el periodo 2005-2010 provenientes de 15 departamentos de Colombia (grupo 1) y muestras remitidas al Laboratorio Departamental de Salud Pública de Antioquia en el periodo 2008-2009 (grupo 2). Las muestras de suero se analizaron por inmunoensayo con estuches comerciales. Resultados. La frecuencia de seropositividad para el virus de la hepatitis E en las 344 muestras analizadas fue de 8,7 % (30/344); de estas, 1,74 % (6/344) presentó IgM anti-HEV y 7,5 % (26/344), IgG anti-HEV. Se observó una diferencia en el resultado positivo entre el grupo 1 (6,3 %) y el grupo 2 (15,3 %). Los casos provenían de nueve departamentos del país. Conclusiones. Este es el primer estudio de infección por el virus de la hepatitis E en muestras de pacientes con diagnóstico de hepatitis en Colombia. La seropositividad descrita en esta población de pacientes es similar a la descrita en otros países de América Latina, como Brasil, Perú y Uruguay. Teniendo en cuenta estos resultados, se debe considerar la inclusión de los marcadores de la infección por el virus de la hepatitis E en el diagnóstico diferencial de la hepatitis viral en Colombia.

Introduction: Hepatitis E virus (HEV) is an emergent virus of global importance; it is the etiological agent of sporadic cases and outbreaks of hepatitis. The epidemiology of this infection in Colombia is unknown. Objective: To determine the seropositivity for hepatitis E virus in Colombia in cases with clinical diagnosis of viral hepatitis. Materials and methods: Serum samples from patients that were sent to the Instituto Nacional de Salud during the period 2005-2010 (group 1) and samples sent to the Laboratorio Departamental de Salud Pública de Antioquia during the 2008-2009 period were included in this study (group 2). Serum samples were analyzed by immunoassay with commercial kits. Results: From the 344 analyzed samples, 8.7% were positive for anti-HEV; the frequency of anti-HEV IgM was 1.74% (6/344) and the frequency of anti-HEV IgG was 7.5% (26/344). A difference in frequency of anti-HEV between group 1 (6.3%) and group 2 (1.3%) was observed. The cases were identified in nine departments of Colombia. Conclusions: This is the first study of hepatitis E virus infection in patients with diagnosis of hepatitis in Colombia. The frequency of anti-HEV described in this population of patients in Colombia is similar to that described in other Latin American countries like Brazil, Perú and Uruguay. Considering the results of this study, it could be necessary to include hepatitis E virus infection serological markers in the differential diagnosis of viral hepatitis in Colombia.

Linfoma de Burkitt primario de mama. Presentación de un caso / Burkitt Lymphoma Primary of the Breast. A Case Report

Se presenta el caso de una mujer en el último trimestre de embarazo con mastalgia y cambios inflamatorios en ambos senos, con aumento progresivo después del parto. Se le practicó biopsia por tru-cut que demostró linfoma de Burkitt en el estudio de patología. Los linfomas primarios de seno son raros, más frecuentes en mujeres que en hombres y entre la sexta y la séptima década de la vida. Sin embargo, algunos de ellos, como el linfoma de Burkitt, pueden ocurrir durante el embarazo o el posparto por estimulo hormonal. Debe sospecharse en mujeres en embarazo o puerperio con mastitis que no presenta mejoría con el tratamiento instaurado.

We report the case of a woman in her last trimester of pregnancy with bilateral breast pain and inflammatory changes that increased after delivery. Burkitt lymphoma was reported in the Pathology study of a trucut biopsy. Primary breast lymphomas are rare, being more frequent in women than in men during the sixth or seventh decade of life. However some of these lymphomas, like Burkitt lymphoma, can occur during pregnancy or puerperium due to hormonal stimulation. It should be suspected in pregnant women or in puerperium with mastitis that does not improve with the established treatment.